2형당뇨병 환자에서 혈당강하제를 선택할 때에는 단순히 혈당강하 효과만이 아니라, 환자와 약제의 특성을 고려하여 선택한다. 특히 동반질환(심부전, 죽상경화심혈관질환, 만성신장질환) 여부, 혈당강하 효과, 체중에 대한 효과, 저혈당 위험도, 부작용, 치료 수용성, 나이, 환자가 추구하는 삶의 가치, 비용 등 환자와 관련된 여러가지 요인들을 고려한다. 또한 약물을 선택할 때에는 환자에게 충분한 정보를 제공하여 함께 상의하고 결정할 것을 권고한다. 심부전, 죽상경화심혈관질환, 만성신장질환 등의 동반질환이 없는 2형당뇨병 환자에서는 일반적으로 메트포민을 첫 치료로 권고하지만, 메트포민에 부작용이 있거나 타 약제의 사용으로 이점이 더 크다고 판단되는 경우 등 환자의 상태에 따라 메트포민 이외의 경구혈당강하제도 초기 단독요법으로 시작할 수 있다.

SGLT2억제제와 GLP-1수용체작용제의 대규모 심혈관안전성평가 무작위대조시험 결과, 약물에 따라 다소 다르기는 하였으나, SGLT2억제제는 심부전으로 인한 입원 감소, 심혈 관질환으로 인한 사망률 감소 및 알부민뇨 감소, 추정사구체여과율 감소 억제, 말기신장질환 진행 억제 효과를 보였고, GLP-1수용체작용제는 주요 심혈관질환 발생과 복합신장종말점의 발생을 유의하게 감소시켰다[1-4]. 이러한 연구결과를 기반으로 심부전, 죽상경화심혈관질환, 만성신장질환 등을 동반한 2형당뇨병 환자의 경우 해당 질환의 발생과 악화 위험을 감소시킬 수 있는 약물의 우선 선택이 추천된다(Fig. 1) [5]. 체중에 대한 효과는 메트포민과 알파글루코시다아제억제제의 경우 약하게 체중감소 효과가 있고, SGLT2억제제와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 둘라글루타이드)의 경우 2∼5%의 중등도 체중감소 효과가 있다. DPP-4억제제는 체중에 영향이 없고, 싸이아졸리딘다이온, 인슐린과 설포닐유레아는 체중증가와 관련이 있다. 비만한 2형당뇨병 환자에서 체중조절을 고려하는 경우에는 당뇨병약제 중 SGLT2억제제와 GLP-1수용체작용제를 선택하는 것이 체중조절에 도움이 될 수 있다. 당뇨병약제 중 혈당강하 효과는 GLP-1수용체작용제와 인슐린이 가장 강력하다. 다음으로 메트포민, 설포닐유레아, SGLT2억제제, 싸이아졸리딘다이온 등이 높은 혈당강하 효과를 가지고 있으며, DPP-4억제제는 중등도의 혈당강하 효과가 있다[6]. 이 외에도 저혈당을 포함한 약물의 부작용, 치료 수용성, 나이, 환자가 추구하는 삶의 가치, 비용 등을 고려하여 환자에게 가장 적합한 약제를 선택해야 한다.

최근 당뇨병약제의 심장콩팥 보호 효과를 입증한 연구들이 발표되면서, 당뇨병약제를 혈당강하 목적뿐만 아니라 장기보호를 위한 목적으로 사용하는 것으로 2형당뇨병 치료의 패러다임이 변화하였으며, 2023 당뇨병 진료지침에도 이러한 패러다임의 변화가 적극적으로 반영되었다. 특히 심부전과 만성신장질환을 동반한 환자들에게서는 당화혈색소와 무관하게 SGLT2억제제를 사용할 것으로 권고의 범위를 확대하였다.

기존 심혈관질환이 있거나 심혈관위험인자를 가진 2형당뇨병 환자에게서 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 어투글리플로진은 심부전으로 인한 입원 위험을 27∼35% 유의하게 감소 시켰다[1,2,7]. 이러한 연구결과를 바탕으로, SGLT2억제제의 심부전에 대한 효과 연구는 당뇨병 유무와 상관없이 심부전환자 대상으로 확장되었다. 2형당뇨병 유무와 상관없이 기존 심부전(New York Heart Association class II∼IV 심부전)이 있고 심구출률이 감소된(Ejection fraction [EF] ≤ 40%) 환자에게 시행된 DAPA-HF (Dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in heart failure) 연구에서 다파글리플로진 10 mg은 평균 18.2개월의 연구기간 동안 심부전 악화 혹은 심혈관질환으로 인한 사망위험을 26% 감소시켰고(위험비 0.74, 95% 신뢰구간 0.65 to 0.85, P < 0.001), 당뇨병환자나 당뇨병이 없는 환자에서 모두 비슷한 결과를 보였다[8]. EMPEROR-Reduced (Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction) 연구를 통해 엠파글리플로진 역시 당뇨병 유무와 상관없이 심부전이 있는 환자(class II, III, or IV 심부전과 EF ≤ 40%)에서 일차종말점인 심혈관질환으로 의한 사망 혹은 심부전 악화로 인한 입원의 복합종말점 발생 위험을 25% 감소시켰고(위험비 0.75, 95% 신뢰구간 0.65 to 0.86, P < 0.001), 이러한 효과 역시 당뇨병 유무와 상관없이 나타났다[9]. SGLT2억제제의 심부전에 대한 이득은 심구출률이 유지된 심부전환자들에서도 증명되었다. Class II∼IV 심부전이 있으면서 심구출률이 40% 이상인 환자들을 대상으로 한 EMPA-preserved (Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction) 연구에서는 일차종말점인 심혈관질환으로 인한 사망 혹은 심부전 악화로 인한 입원의 복합종말점 발생이 엠파글리플로진치료군에서 위약치료군에 비해 25% 적었다(위험비 0.79, 95% 신뢰구간 0.69 to 0.90, P < 0.001) [10]. 다파글리플로진 역시 DELIVER (Dapagliflozin eval-uation to improve the lives of patients with preserved ejection fraction heart failure) 연구를 통해 심구출률이 유지된 심부전환자들에서 일차종말점인 심혈관질환으로 인한 사망 혹은 심부전 악화의 복합종말점 발생 위험을 18% 의미 있게 감소시킨 결과를 보였다(위험비 0.82, 95% 신뢰구간 0.73 to 0.92, P < 0.001) [11]. 이러한 임상연구 결과들을 바탕으로, 2023년 진료지침에서는 심부전이 있는 당뇨병환자에서는 심부전 악화와 심혈관질환으로 인한 사망감소를 위해 당화혈색소 수치와 무관하게 SGLT2억제제를 사용하도록 권고하여 그 권고 범위를 확장하였다.

SGLT2억제제로 치료한 무작위대조연구들에서 알부민뇨가 감소되고, 추정사구체여과율의 감소와 말기신장질환으로 의 진행이 억제되는 효과가 보였다. EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients-removing excess glucose) 연구에서 엠파글리플로진은 종합적 신장질환종말점(혈청 크레아티닌 두 배 이상 증가, 신장대체요법의 시작, 신장질환으로 인한 사망)에 대해 위약 대비 46%의 감소를 보였고[12], DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin effect on cardiovascular events-thrombolysis in myocardial infarction 58) 연구에서 다파글리플로진은 동일한 신장질환종말점에 대해 위약 대비 30%의 감소를 확인하였다[2]. 두 연구 모두에서 SGLT2억제제의 장기사용 시 위약 대비 사구체여과율 감소의 억제가 확인되었다. 이 연구들은 신장질환 결과를 이차종말점으로 확인한 한계가 있지만, 이후 발표된 연구에서는 당뇨병 유무와 상관없이 만성신장질환 환자에게서 SGLT2억제제의 신장기능에 대한 이로운 효과가 입증되었다. DAPA-CKD (Dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease) 연구는 만성신장질환(추정사구체여과율 25∼75 mL/min/1.73 m², 요알부민/크레아티닌비 200∼5,000 mg/g)을 가진 당뇨병환자 및 비당뇨병환자를 대상으로 다파글리플로진이 신장종말점(일차종말점, 추정사구체여과율이 50% 이상 감소, 말기신장질환, 신장질환이나 심혈관질환으로 인한 사망)에 대해 위약 대비 39%의 감소를 확인하였고, 당뇨병환자만을 대상으로 분석하였을 때에도 36%의 감소가 확인되었다[13]. EMPA-KIDNEY (Study of heart and kidney protection with empagliflozin) 연구는 당뇨병 유무와 상관없이 만성신장질환(추정사구체여과율 25∼45 mL/min/1.73 m², 추정사구체여과율 45∼90 mL/min/1.73 m²이면서 요알부민/크레아티닌비 200 mg/g 이상) 환자를 대상으로 하였으며, 일차종말점인 신장기능의 악화 혹은 심혈관질환으로 인한 사망의 복합종말점 발생이 위약 대비 18% 감소하였다(위험비 0.72, 95% 신뢰구간 0.64 to 0.82, P < 0.001) [14]. 특히 EMPA-KIDNEY 연구는 기존의 연구들과 달리 단백뇨가 없이 사구체여과율만 감소되어 있는 환자들을 포함하여 신장보호 효과에 이로운 결과를 확인하였다. 이러한 임상연구 결 과들을 바탕으로, 2023 당뇨병 진료지침에서는 만성신장질환(알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율 60 mL/min/1.73 m² 미만)이 있는 당뇨병환자에서는 만성신장질환 악화와 심혈관질환으로 인한 사망위험 감소를 위해 당화혈색소 수치와 무관하게 SGLT2억제제를 사용하도록 권고하였다.

일부 GLP-1수용체작용제와 SGLT2억제제는 2형당뇨병 환자에서 심혈관질환에 대한 이로운 효과를 증명하였다. GLP-1수용체작용제 중 리라글루타이드, 주사형 세마글루타이드, 둘라글루타이드 등이 대규모 무작위대조임상연구를 통해 심혈관질환에 대한 이로운 효과를 입증하였다. LEAD-ER (Liraglutide effect and action in diabetes: evalu-ation of CV outcome results) 연구는 성인 2형당뇨병 환자를 대상으로 리라글루타이드의 심혈관질환에 대한 효과를 본 연구이고, 전체 환자의 81%는 기저 죽상경화심혈관질환이 동반되어 있었고 나머지 19%의 환자는 죽상경화심혈관질환의 위험인자들만 갖고 있었다. 일차 연구목표인 3대 주요심혈관사건의 총합은 위약 대비 리라글루타이드에서 13% 감소했으며(위험비 0.87, 95% 신뢰구간 0.78 to 0.97), 심혈관사망(위험비 0.78, 95% 신뢰구간 0.66 to 0.93), 무증상/비치명적/치명적 심근경색증(위험비 0.86, 95% 신뢰구간 0.73 to 1.00), 비치명적/치명적 뇌졸중(위험비 0.89, 95% 신뢰구간 0.71 to 1.06)의 각 요소들이 기여하였다[3]. 2형당뇨병 환자에게서 세마글루타이드의 심혈관질환 효과를 보고자 한 SUSTAIN-6 (Trial to evaluate CV and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with T2D) 연구는 전체 환자의 72%가 기저 죽상경화심혈관질환이 동반되어 있었다. 일차 연구목표인 3대 주요심혈관사건의 총합은 위약 대비 세마글루타이드에서 26% 감소했으며(위험비 0.74, 95% 신뢰구간 0.58 to 0.95), 각 요소별로는 심혈관사망(위험비 0.98, 95% 신뢰구간 0.65 to 1.48), 비치명적 심근경색증(위험비 0.74, 95% 신뢰구간 0.51 to 1.08), 비치명적 뇌졸중(위험비 0.61, 95% 신뢰구간 0.38 to 0.99)으로 나타났다[15]. REWIND (Researching CV events with a weekly incretin in diabetes) 연구는 성인 2형당뇨병 환자를 대상으로 둘라글루타이드와 위약을 무작위배정한 이중맹검연구 였는데, 위의 두 연구와는 달리 기저 죽상경화심혈관질환이 전체 환자의 31%만 동반되어 있었고, 과반수의 환자들은 죽상경화심혈관질환 위험인자를 동반하고 있으나, 죽상경화심혈관질환은 없었다. 일차 연구목표인 3대 주요 심혈관사건의 총합은 위약 대비 둘라글루타이드에서 12% 감소하였고(위험비 0.88, 95% 신뢰구간 0.79 to 0.99), 심혈관사망(위험비 0.91, 95% 신뢰구간 0.7 to 1.06), 비치명적/치명적 심근경색증(위험비 0.96, 95% 신뢰구간 0.79 to 1.15)은 통계적 유의성이 없었으나 비치명적/치명적 뇌졸중 위험은 24% 감소하였다(위험비 0.76, 95% 신뢰구간 0.62 to 0.94). 이러한 주요심혈관사건 발생 감소는 기저 죽상경화심혈관질환 동반 여부와 상관없이 일관되게 나타났다[4]. REWIND 연구에서는 69%가 기저 죽상경화심혈관질환이 동반되어 있지 않은 성인 2형당뇨병 환자였는데, 이 경우에도 주요심혈관사건 발생을 동일한 정도로 감소시켰기 때문에 둘라글루타이드는 이차예방뿐만 아니라 일차예방에도 효과가 있을 가능성을 보여주었다. 이상을 종합하면, 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 주사형 세마글루타이드는 기저 죽상경화심혈관질환이 동반된 2형당뇨병 환자에서 3대 주요심혈관사건 위험을 감소시키는 효과가 있다. 이 중 현재 국내에서 사용 가능한 약물은 리라글루타이드와 둘라글루타이드이다.

SGLT2억제제 중 엠파글리플로진은 심혈관질환에 이로운 효과를 보였다. 심혈관질환을 동반한 2형당뇨병 환자에게서 엠파글리플로진의 심혈관질환에 대한 효과를 본 EM-PA-REG OUTCOME 연구에서 위약군에 비해 심혈관질환(심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중) 발생이 14% 감소하였다(위험비 0.86, 95% 신뢰구간 0.74 to 0.99, P = 0.04) [1]. EMPA-REG OUTCOME 연구에 참여한 아시안 환자만 따로 분석한 결과에서도 3대 주요심혈관사건(3-point major cardiovascular adverse events, MACE)의 위험비는 0.68 (95% 신뢰구간 0.48 to 0.95)로, 모든 원인에 의한 사망이나 심부전에 대해 서양인과 유사한 효과를 보였다[16]. 351,476명이 포함된, 연구기간 2년 이상의 5개 무작위임상연구들의 메타분석에서 SGLT2억제제가 주된 심혈관질환 발생을 20%, 모든 원인에 의한 사망을 33%, 심부전 으로 인한 입원을 38% 감소시켰다[17]. 따라서 죽상경화심혈관질환을 동반한 당뇨병환자에게서 SGLT2억제제의 사용은 주요심혈관질환 및 심혈관질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원에 대한 이로운 효과가 기대된다. 그러므로 죽상경화심혈관질환을 동반한 당뇨병환자에게는 당뇨병약제 중 심혈관이득 효과가 입증된 GLP-1수용체작용제와 SGLT2억제제를 우선 선택할 것이 권고된다.

강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우 주사제를 포함한 치료를 고려하는데, 주사제 기반의 병용요법을 고려할 때 기저인슐린보다 GLP-1수용체작용제를 우선 사용할 것을 권고한다. 2형당뇨병 환자에서 주사제를 포함한 혈당강화 시 인크레틴을 기반으로 한 병용요법과 기저인슐린을 기반으로 한 병용요법을 일대일로 비교한 메타분석에서 당화혈색소의 감소는 단기작용 GLP-1수용체작용제를 기반으로 한 병용요법의 경우는 기저인슐린과 비교 시 유의한 차이는 없었으나 장기작용 GLP-1수용체작용제의 경우 0.27% 유의하게 더 감소하였다[18]. GLP-1수용체작용제 기반의 병용요법은 기저인슐린 기반 병용요법에 비해 위장관 부작용이 오심은 6배, 구토는 3∼4배, 설사는 2∼3배 높았으나, 저혈당 발생이 50% 정도 낮았고, 유의한 체중감소를 보였다. 반면 기저인슐린 기반의 병용요법에서는 체중이 증가하였다. 또한 장기작용 GLP-1수용체작용제 중 주 1회 주사하는 경우에는 주사 횟수로 인한 거부감을 줄여줄 수 있는 장점이 있다. 따라서 강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우 주사제를 포함하되 기저인슐린보다는 GLP-1수용체작용제를 기반으로 한 병용요법을 우선 고려할 수 있겠다. 그러나 위장관부작용 등이 있으므로 환자의 상황에 따라 적절한 주사제 계열을 선택하도록 권고한다.

2023 당뇨병 진료지침에서는 GLP-1수용체작용제 또는 기저인슐린 단독으로 목표혈당에 도달하지 못할 경우에는 두 약물을 병용하도록 권고한다. 이미 주사제 한 가지를 포함한 치료 중임에도 불구하고 목표혈당에 도달하지 못할 경 우 서로 다른 계열의 주사제를 병용할 수 있다. GLP-1수용체작용제를 먼저 사용 중인 경우는 기저인슐린을 추가할 수 있고 반대의 경우도 가능하다. 무작위대조연구들에서 GLP-1수용체작용제와 기저인슐린 병용요법은 GLP-1수용체작용제 단독요법 대비 당화혈색소가 0.4∼1.0% 정도 더 감소한 효과를 보였고[19-24], 기저인슐린 단독요법 대비 당화혈색소가 0.3∼1.2% 정도 더 감소한 효과가 있었다[21,22,25-29]. GLP-1수용체작용제와 기저인슐린의 병용투여는 각각의 단일제제만 사용하였을 때보다 혈당강하 효과가 크고 인슐린요구량을 줄일 수 있다. 다회인슐린주사요법과 비교하여 저혈당 및 체중증가의 부작용을 줄일 수 있고, 주사 횟수 및 혈당모니터링 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있다. 또한 기저인슐린과 GLP-1수용체작용제 고정복합제를 사용할 경우 약물순응도를 더욱 높일 수 있다. 그러나 당뇨병 유병기간이 오래되었거나 인슐린분비능의 감소로 식사인슐린까지 추가로 필요한 경우에는 효과가 제한적일 수 있다. 또 두 약물 모두 경구약에 비해 고가이고 두 약물을 병용할 수 있는 급여기준이 다회인슐린이나 프리믹스인슐린에 비해 제한적이라서 경제적인 부담이 있다. 이런 점을 고려하여, 대안으로 프리믹스인슐린 주사 횟수를 늘리거나 다회인슐린주사요법을 고려할 수 있다.