Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disorders and is associated with various metabolic diseases, including type 2 diabetes mellitus (T2DM). There are no approved drugs for NAFLD, and the only approved treatment option is weight reduction. However, it is not easy to maintain weight loss by lifestyle modification alone; pharmacological treatments are helpful in this regard. As insulin resistance plays an important role in the development of NAFLD, many antidiabetic drugs have been evaluated for treatment of NAFLD. Pioglitazone could be a first-line option to improve nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in patients with T2DM to produce some improvement in fibrosis. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists show evidence of improving NAFLD/NASH with fibrosis. Metformin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are not recommended for treating NAFLD in patients with T2DM. Evidence that sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors improve NAFLD/NASH with fibrosis in patients with T2DM is emerging.
비알코올지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease) 환자가 늘어나고 있다. 가장 흔한 간질환 중 하나인 비알코올지방간질환은 전 세계적으로 20~40%의 유병률을 보인다[
2형당뇨병의 일차 치료제로 사용되는 메트포민은 간과 근육에서 인슐린저항성을 개선하고, 간 내 adenosine mono-phosphate-activated protein kinase를 활성화시켜 간에서 포도당의 생산을 억제함으로써 혈당을 낮춘다. 비알코올지방간질환의 발생에 인슐린저항성이 밀접하게 관련되어 있기 때문에 초기에는 메트포민이 당뇨병을 동반한 지방간질환의 치료에 효과가 있으리라 기대되었고 일부 연구에서 메트포민 사용으로 간효소수치의 감소 소견을 보였다[
싸이아졸리딘다이온은 peroxisomal proliferator-acti-vated receptor (PPAR)-γ수용체작용제로 지방조직, 간, 근육 등에서 인슐린저항성을 개선시켜 혈당을 낮춘다. 인슐린저항성이 주요한 원인인 비알코올지방간질환에 대해서도 치료 효과를 알아보는 많은 연구가 진행되었고, 그 중 대부분은 파이오글리타존(pioglitazone)으로 진행되었다. 한 무작위대조시험에서 내당능장애 또는 2형당뇨병(평균 당화혈색소 6.2%)과 함께 간조직 검사로 확진된 비알코올지방간염을 갖는 55명의 환자에게 저열량식사와 더불어 파이오글리타존 하루 45 mg과 위약을 6개월간 투약한 후 비교하였다[
2021년 대한당뇨병학회 2형당뇨병 환자 진료지침에서는 싸이아졸리딘다이온은 2형당뇨병 성인 환자에게서 비알코올지방간질환의 일차치료제로 사용할 수 있다고 권고하고 있다[
GLP-1수용체작용제는 혈당강하 효과뿐만 아니라 체중감소 효과를 가지고 있기 때문에 비알코올지방간질환의 매력적인 치료제 후보이다. LEAN (Liraglutide safety and efficacy in patients with nonalcoholic steatohepatitis) 연구에서 과체중을 동반한 52명의 비알코올지방간염 환자(2형당뇨병 환자 32.7% 포함)를 대상으로 하루 1.8 mg의 리라글루타이드(liraglutide) 및 위약을 48주간 투여하고 비교하였다[
2021년 대한당뇨병학회 2형당뇨병 환자 진료지침에서 GLP-1수용체작용제는 2형당뇨병 성인 환자에게서 비알코올지방간질환의 치료제로 사용할 수 있다고 권고하고 있다[
DPP-4억제제는 내인성 GLP-1의 분해를 막아 GLP-1의 인슐린분비 촉진 효과를 증진시키고 당 대사를 조절함으로써 혈당을 낮추는 효과가 있다. 현재 가장 많이 쓰이는 2형당뇨병 치료제 중 하나이지만 아직까지 DPP-4억제제는 비알코올지방간염 치료에 큰 효과를 보이지 못했다. 시타글립틴(sitagliptin)으로 6개월 동안 치료한 후 간 내 지방축적의 개선을 보여준 연구도 있었지만[
SGLT2억제제는 신장의 근위세뇨관에서 SGLT2수송체에 의한 포도당과 나트륨의 재흡수를 억제함으로써 혈당을 낮출 뿐만 아니라 체중도 감소시키고 인슐린저항성을 개선한다. 또한 간으로의 기질 공급을 감소시킴으로써 간 내 지방의 축적을 감소시킬 수 있을 것으로 여겨지므로 비알코올지방간질환의 치료에도 효과가 있을 것이라고 생각되어 왔다. EFFECT-II (The effects of omega-3 carboxylic acids and dapagliflozin on liver fat content in diabetic patients) 연구에서 다파글리플로진(dapagliflozin)과 오메가-3를 병합하여 사용한 경우 자기공명영상-PDFF 방법으로 측정한 간 내 지방량이 유의하게 감소하였다[
비알코올지방간질환의 가장 기본이 되는 치료는 식사 및 운동요법을 포함하는 생활습관교정을 통한 체중감소이다. 아직까지 공식적으로 비알코올지방간질환의 치료제로 승인된 약제는 없지만 많은 2형당뇨병 환자에서 비알코올지방간질환이 동반되고 중요한 병태생리적 기전인 인슐린저항성을 공유하는 만큼 여러 당뇨병약의 비알코올지방간질환에 대한 치료 효과를 알아보는 연구가 진행되었다. 2021년 대한당뇨병학회 2형당뇨병 환자 진료지침에서는 싸이아졸리딘다이온은 2형당뇨병 성인 환자에게서 비알코올지방간질환의 일차치료제로 사용할 수 있다고 권고하고 있다. 특히 파이오글리타존이 가장 많은 연구 결과를 가지고 있어 우선적으로 고려되는 약제이다. 또한 당뇨병학회 진료지침에서는 GLP-1수용체작용제를 2형당뇨병 성인 환자에게서 비알코올지방간질환의 치료제로 사용할 수 있다고 권고하고 있다. 반면 메트포민과 DPP-4억제제는 비알코올지방간질환의 치료 목적으로 사용하지 않는다고 권고하였다. 아직까지 권고안에 포함되어 있지 않지만 SGLT2억제제는 최근 연구에서 비알코올지방간질환 치료에 좋은 결과를 보이고 있어 주목할 만하다. 향후에는 아마도 여러 기전의 약제들을 병합하여 사용하는 것 또한 효과적인 치료 방법이 될 수 있을 것이다. 무엇보다도 환자 개개인의 상태에 따라 당뇨병약을 적절하게 선택한다면 비알코올지방간질환에도 개선 효과가 있을 수 있다는 점을 잊지 말아야 할 것이다.