일부 관찰연구들에서 조절되지 않는 고혈당이 뇌졸중의 중요한 위험요소로 나타난다. 약 27만 명을 대상으로 스웨덴에서 시행된 관찰연구에서 제2형 당뇨병환자에서는 흡연, 신체활동, 결혼 상태, 당화혈색소 수치, 스타틴 사용 여부 등이 뇌졸중 발생의 예측인자들로 분석되었으며, 이 중 당화혈색소가 가장 중요한 뇌졸중 발생의 예측인자였다. 이 연구에서 당화혈색소 7%를 기준값으로 했을 때, 당화혈색소가 7%를 초과하는 경우 뇌졸중의 위험비가 선형으로 비례하여 증가하였다[7]. 이 연구결과는 당화혈색소 7% 미만으로 혈당을 조절하는 것이 뇌졸중 예방에 도움이 될 수 있다는 가능성을 제시한다. 제1형 당뇨병을 대상으로 한 관찰연구에서도 당화혈색소가 증가할수록 뇌졸중 발생 위험이 증가하였고, 당화혈색소가 9.7% 이상인 경우 허혈성 뇌졸중의 위험비가 7.94 (95% CI 6.29∼10.03)로 증가하였다[4].

그러나 엄격한 혈당조절의 뇌졸중 예방효과가 무작위대조군연구에서 증명된 바는 아직 없다. 새로 진단받은 제2형 당뇨병환자를 대상으로 한 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 연구에서는 적극적인 혈당조절군에서 미세혈관질환 발생이 의미 있게 감소하였으나, 뇌졸중의 경우 비치명적 뇌졸중의 위험도 1.07 (95% CI 0.68∼1.69), 치명적 뇌졸중 위험도 1.17 (95% CI 0.5∼2.54)로 차이를 보이지 않았으며[8], 제1형 당뇨병환자를 대상으로 한 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 연구에서도 적극적인 혈당조절군에서 미세혈관합병증 발생은 감소하였으나 대혈관합병증 위험도는 유의하게 감소하지 않았다[9]. UKPDS 연구종료 10년 뒤 추적연구에서는 미세혈관합병증과 심근경색, 총 사망 등의 발생이 적극적인 혈당조절군에서 의미 있게 낮은 레거시 효과(legacy effect)를 보였으나 뇌졸중 발생은 차이가 없었다[10].

이후 정상에 가까운 매우 철저한 혈당조절의 대혈관합병증 예방효과를 보고자 한 무작위대조연구들이 발표되었는데, ACCORD, ADVANCE, VADT 등이 대표 연구들이다. 이 연구들에서 엄격한 혈당조절군과 대조군 사이에 연구의 일차결과인 주요 심혈관사건 발생의 차이가 없었으며, 뇌졸중의 위험도 역시 차이를 보이지 않았다[11-13]. ACCORD, ADVANCE, VADT 연구의 특징은 심혈관질환의 위험도가 높고 당뇨병의 유병기간이 10년 정도 진행된 제2형 당뇨병환자들이 대상이었던 점이다. 새로 진단받은 당뇨병환자를 10년간 추적관찰한 연구에서 당뇨병 진단 첫 1년에 당화혈색소가 6.5% 이상인 경우 10년 뒤 대혈관합병증의 발생이 더 많았다는 연구결과가 있으며[14], 이는 초기 당뇨병환자에서 적극적인 혈당조절이 대혈관합병증에 이로울 수 있다는 것을 뒷받침한다. 초기 당뇨병환자를 대상으로 한 장기간의 무작위대조연구가 시행된다면 이에 대한 더 정확한 답을 얻을 수 있을 것이다.

현재까지 연구결과들을 종합하면 당뇨병환자에서 정상에 가까운 엄격한 혈당조절을 하는 것은 뇌졸중 예방에는 도움이 되지 않는다. 뇌졸중 예방을 위한 당화혈색소 목표치는 일반적인 권고 목표치를 따르도록 하며, 뇌졸중과 같은 대혈관합병증을 가지고 있는 경우 오히려 당화혈색소 목표치를 상향 설정하는 것을 고려하도록 권고된다[15]. 이는 저혈당 발생, 당뇨병 유병기간, 여명, 동반질환 등을 고려하여 개별화해야 하며, 뇌졸중 기왕력이 있는 당뇨병환자는 고령인 경우가 많으므로 특히 저혈당의 위험에 대해 더 조심해야 할 필요가 있다.

고혈당은 뇌졸중 급성기에서 자주 발생하며, 이전에 당뇨병 진단 여부와 상관없이 뇌졸중 급성기의 고혈당 자체가 뇌졸중 예후를 나쁘게 한다. 여러 관찰연구에서 급성 고혈당은 뇌졸중의 경색 크기, 더 긴 입원 기간, 기능회복 저하, 사망률 증가 등과 연관이 있었다[16]. 그러나 인슐린의 지속적 정맥투여를 통한 엄격한 혈당조절이 예후를 개선시킨다는 증거는 명확하지 않다. 11개의 무작위대조연구의 메타분석에서 허혈성 뇌졸중의 급성기에 혈당수치를 72∼135 mg/dL로 조절한 엄격한 혈당조절이 그렇지 않은 경우와 비교하여 사망률이나 기능 회복에 차이가 없었다[17]. 가장 최근에는 허혈성 뇌졸중의 급성기에 혈당목표를 80∼130 mg/dL로 엄격히 조절한 경우와 80∼179 mg/dL로 표준치료를 한 경우를 비교한 무작위대조연구인 The Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort (SHINE) 연구결과가 발표되었으며, 이 연구에서 90일 뒤 증상 정도와 사망 여부 등으로 평가한 뇌졸중 점수가 두 군 간에 차이가 없었고, 저혈당 발생은 엄격한 혈당조절군에서 더 많이 발생했다[18]. 이러한 결과를 바탕으로, 뇌졸중 발생 후 입원 24시간 이내의 급성기에는 혈당조절 목표수치를 140∼180 mg/dL로 조절하는 것이 권고된다[19].

심혈관질환을 가지고 있는 제2형 당뇨병환자를 대상으로 한 무작위대조연구인 Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events (PROactive) 연구[20]는 티아졸리딘다이온계 약제인 피오글리타존(pioglitazone)의 심혈관질환 안전성 연구이다. 일차결과를 전체 사망률, 비치명적 심근경색, 뇌경색, 급성관상동맥증후군, 관상동맥이나 하지의 중재, 발목위 절단 등의 복합결과로 하였고, 일차결과는 치료군과 대조군 사이에 차이가 없었다[20]. 그러나 이 연구 이전 뇌경색이 있었던 환자들의 세부분석에서 피오글리타존 사용군에서 뇌졸중 발생이 감소하였다(HR 0.53, 95% CI 0.34∼0.85). 이러한 효과는 뇌졸중 기왕력이 없는 환자에서는 관찰되지 않았다[21]. 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈발작 기왕력이 있으면서 당뇨병은 없지만 인슐린저항성이 있는 환자들을 대상으로 한 Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) 연구에서는 피오글리타존 투여군에서 대조군에 비하여 일차결과인 새로운 뇌경색 혹은 심근경색 발생 위험이 감소하였다(HR 0.76, 95% CI 0.62∼0.93) [22]. 이러한 연구결과를 종합하면 피오글리타존은 당뇨병이나 인슐린저항성이 있는 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 재발을 줄이는 이차예방효과가 있을 것으로 생각된다.

현재까지 GLP-1 수용체작용제의 안전성 연구에서 리라글루타이드(liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide) 이 네 가지 약제 연구들이 심혈관질환 위험감소를 증명하였고, 이 중 세마글루타이드 연구와 둘라글루타이드 연구에서 약제 사용군에서 뇌졸중 발생이 유의하게 감소한 결과를 보였다.

세마글루타이드 심혈관 안전성 연구인 Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) 연구[23]에서는 대조군 대비 주요 심혈관사건 발생이 26% 감소하였지만(HR 0.74, 95% CI 0.58∼0.95) 사망률은 차이가 없었다. 이 연구에서 비치명적 뇌졸중 발생은 의미 있게 감소하였다(HR 0.61, 95% CI 0.38∼0.99) [23]. 최근 발표된 둘라글루타이드 심혈관 안전성 연구인 Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)에서는 둘라글루타이드 사용군에서 심혈관사건과(HR 0.88, 95% CI 0.79∼0.99) 함께 비치명적 뇌졸중이(HR 0.76, 95% CI 0.61∼0.95) 의미 있게 감소하였다[24]. Lirglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) 연구[25]에서는 리라글루타이드 사용군에서 주요 심혈관사건 발생이 대조군 대비 13% 감소하였으며(HR 0.87, 95% CI 0.78∼0.97), 총 사망률도 15% 유의하게 감소하였다(HR 0.85, 95% CI 0.74∼0.97). 그러나 뇌졸중 발생은 감소하는 경향을 보이기는 했지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다(HR 0.86, 95% CI 0.71∼1.06) [25]. 알비글루타이드 심혈관 안전성 연구인 Harmony 연구[26]에서는 약제사용군에서 일차결과인 주요 심혈관사건이 의미 있게 감소하였지만(HR 0.78, 95% CI 0.68∼0.90) 뇌졸중 발생률에서는 차이가 없었다(HR 0.86, 95% CI 0.66∼1.14). 그 외 경구 세마글루타이드[27], 단기작용 GLP-1 수용체작용제인 릭시세나타이드[28], 주-사용(weekly) 엑세나타이드[29] 연구에서는 일차결과인 심혈관사건과 뇌졸중 모두 대조군과 차이 없는 결과를 보였다. 이들 연구결과들을 종합해보면 단기작용 GLP-1 수용체작용제보다는 장기작용 GLP-1 수용체작용제가 심혈관질환과 뇌졸중에 이로운 효과가 있을 것으로 생각된다.

DPP-4 억제제 중 삭사글립틴(saxagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 리나글립틴(linagliptin) 등이 심혈관질환 안전성에 대한 무작위대조연구결과를 가지고 있으며, 이 연구들 모두에서 일차결과인 주요 심혈관질환 사건 발생은 DPP-4 억제제 사용군과 대조군 사이에 차이를 보이지 않았다[30-33]. 뇌졸중 발생 단독으로도 유의한 차이를 보이지 않았다.

SGLT2 억제제 중 엠파글리플로진(empagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin) 및 얼투글리플로진(ertugliflozin), 이 네 가지 약제가 심혈관 안전성 무작위대조연구 결과를 발표하였다[34-37]. 이 중 엠파글리플로진과 카나글리플로진은 연구의 일차결과인 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중을 포함하는 주요 심혈관 사건을 감소시키는 결과를 보였고, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 얼투글리플로진, 네 약제는 모두 심부전에 의한 입원을 유의하게 감소시켰다. 그러나 네 약제 모두 뇌졸중 발생에 대해서는 유의한 차이가 없었다. 지금까지의 연구결과로는 SGLT2 억제제가 심혈관질환이 있거나 심혈관위험이 높은 환자들에서 주요 심혈관사건, 특히 심부전 위험을 감소시키지만 뇌졸중 발생에는 영향이 없는 것으로 보인다.

인슐린의 심혈관 안전성을 본 연구는 인슐린 글라진(glargine)의 Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) 연구[38]와 인슐린 데글루덱(degludeg)의 Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events (DEVOTE) 연구[39]가 있다. ORIGIN 연구는 초기 당뇨병환자를 대상으로 하였으며 인슐린 글라진 사용군과 표준치료의 대조군을 비교하여 주요 심혈관사건 발생이 차이가 없었고, 뇌경색 발생 단독으로도 유의한 차이가 없었다(HR 1.03, 95% CI 0.89∼1.21) [38]. DEVOTE 연구는 제2형 당뇨병환자에서 인슐린 데글루덱과 인슐린 글라진의 효과와 안전성을 비교한 연구이다. 이 연구에서 두 약제의 심혈관질환 발생의 차이는 없었고 비치명적 뇌졸중도 차이가 없었다(HR 0.90, 95% CI 0.65∼1.23) [39].

고혈압은 당뇨병환자에서 뇌졸중 발생의 중요한 유발인자이다. 많은 연구들에서 당뇨병환자에서 고혈압 조절이 뇌졸중 발생을 감소시킴을 증명하였다. 대표적으로 UKPDS 연구에서 제2형 당뇨병환자에서 혈압을 표준치료(154/87 mm Hg)보다 더 낮게(144/82 mm Hg) 조절한 군에서 뇌졸중 위험이 44% 감소하였다[40]. 제2형 당뇨병환자에서 엄격한 혈압조절 효과를 본 ACCORD BP 연구에서는 엄격한 조절군은 수축기혈압 120 mm Hg 미만으로, 대조군은 140 mm Hg 미만으로 조절하도록 하였고 엄격히 혈압을 조절한 군에서 전체 뇌졸중 위험(HR 0.59, 95% CI 0.39∼0.89)과 비치명적 뇌졸중 위험(HR 0.62, 95% CI 0.41∼0.96)이 모두 감소하였다. 그러나 엄격한 혈압조절군은 이상반응도 더 많았다[41]. 제2형 당뇨병 혹은 공복혈당이상을 가지고 있는 환자들에서 혈압목표를 본 13개의 무작위대조연구의 메타분석에서는 엄격한 혈압조절군 ≤ 135 mm Hg, 대조군 ≤ 140 mm Hg를 목표로 하였을 때, 엄격한 혈압조절군에서 뇌졸중 위험이 17% 감소하였지만 다른 혈관 및 미세혈관합병증 위험은 차이가 없었고, 심각한 부작용은 20% 증가하였다[42]. 이러한 결과들을 바탕으로 대부분의 가이드라인에서 뇌졸중의 일차 예방을 위해서 당뇨병환자의 혈압목표를 < 140/90 mm Hg로 제시한다. 대한당뇨병학회에서도 뇌졸중을 포함하는 심혈관질환을 동반하지 않은 당뇨병환자의 혈압목표를 < 140/90 mm Hg로 권고하며, 뇌졸중을 이미 동반하고 있는 당뇨병환자에서는 목표혈압을 < 130/80 mm Hg로 조절할 것을 권고한다[15].

당뇨병환자에서 LDL-콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol) 증가가 뇌졸중 위험을 증가시키며, 스타틴요법이 제2형 당뇨병환자에서 LDL-콜레스테롤을 효과적으로 감소시키고 심혈관질환을 예방함이 잘 증명되어 있다[43]. 스타틴의 뇌졸중의 이차예방효과는 정상혈당보다 당뇨병이나 공복혈당이상을 가진 환자들에서 더 우수하다는 연구결과도 있다[44]. 미국당뇨병학회에서는 심혈관질환을 동반하지 않은 40∼75세 당뇨병환자에서는 중등강도 스타틴을 사용을, 심혈관질환 위험인자를 가지고 있는 20∼39세 당뇨병환자에서도 중등강도 스타틴 사용을 권고하고, 심혈관질환을 동반하지는 않지만 다수의 심혈관질환 위험인자들이 있는 경우는 고강도 스타틴 사용을 권고한다. 심혈관질환이 있는 당뇨병환자는 고강도 스타틴을 사용하고, 스타틴 사용 후에도 LDL-콜레스테롤 수치가 70 mg/dL 이상인 경우에는 에제티마이브(ezetimibe)나 PCSK9 억제제(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor) 사용을 권고한다[45]. 유럽심장학회에서는 위험도에 따라 LDL-콜레스테롤 목표치를 제안하고 있는데, 35세 미만 제1형 당뇨병 혹은 50세 미만 제2형 당뇨병을 가지고 있고 추가의 위험인자가 없으면 LDL-콜레스테롤 수치를 100 mg/dL 미만으로, 당뇨병이 있으면서 표적장기손상은 없지만 유병기간이 10년 이상이거나 다른 위험인자가 있다면 70 mg/dL 미만으로, 그리고 심혈관질환이나 표적장기손상이 있다면 55 mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고한다[46]. 대한당뇨병학회에서는 심혈관질환이 없는 당뇨병환자의 목표 LDL-콜레스테롤 수치를 100 mg/dL 미만으로, 표적장기손상이나 심혈관질환 위험인자를 동반하거나 심혈관질환이 있는 경우 70 mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고한다[15].